Endotelina: ¿una
nueva frontera
en Hipertensión Arterial?
Roberto Coloccini
Instituto de Cardiología Sanatorio
Britanico,
Rosario, Santa Fe, Argentina.
Britanico,
Rosario, Santa Fe, Argentina.
Introducción
El endotelio es la capa celular que está situada estratégicamente
en los vasos sanguíneos y el corazón entre la sangre y el resto
de los tejidos. Considerada hasta hace unos años una simple barrera,
hoy se la conoce como una verdadera glándula endocrina (la más
grande y extensa del organismo) donde se producen y liberan numerosas sustancias
activas que actúan como mensajeros u hormonas locales y en menor magnitud
sistémicas, a las que se les asignan algún papel en el control
de la presión arterial, función renal y el metabolismo de los
lípidos y glucosa entre otras funciones. Actúa como un transductor
entre la sangre y los tejidos respondiendo al estímulo de sustancias
químicas, estímulos mecánicos como los cambios de la presión
arterial y distensión de las paredes y controla el paso de los solutos
y algunas células sanguíneas. Del equilibrio de estas funciones
resulta un estado de normalidad entre la vasodilatación y la vasoconstricción,
la permeabilidad de los vasos, la trombosis y la fibrinolisis y el espesor parietal.
El endotelio es la capa celular que está situada estratégicamente
en los vasos sanguíneos y el corazón entre la sangre y el resto
de los tejidos. Considerada hasta hace unos años una simple barrera,
hoy se la conoce como una verdadera glándula endocrina (la más
grande y extensa del organismo) donde se producen y liberan numerosas sustancias
activas que actúan como mensajeros u hormonas locales y en menor magnitud
sistémicas, a las que se les asignan algún papel en el control
de la presión arterial, función renal y el metabolismo de los
lípidos y glucosa entre otras funciones. Actúa como un transductor
entre la sangre y los tejidos respondiendo al estímulo de sustancias
químicas, estímulos mecánicos como los cambios de la presión
arterial y distensión de las paredes y controla el paso de los solutos
y algunas células sanguíneas. Del equilibrio de estas funciones
resulta un estado de normalidad entre la vasodilatación y la vasoconstricción,
la permeabilidad de los vasos, la trombosis y la fibrinolisis y el espesor parietal.
Fisiología
del Endotelio
Repasemos brevemente las principales funciones que tienen lugar en el endotelio.
del Endotelio
Repasemos brevemente las principales funciones que tienen lugar en el endotelio.
Tono vascular. El endotelio detecta los
cambios de presión y de tensión de la pared así tambien
como los estímulos que provocan las sustancias vasoactivas circulantes
liberadas por las plaquetas y leucocitos y el shear stress respondiendo con
la síntesis y liberación de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras
que mantienen un permanente equilibrio del tono vascular por mecanismos de feedback
asegurando un normal flujo a través de los vasos.
cambios de presión y de tensión de la pared así tambien
como los estímulos que provocan las sustancias vasoactivas circulantes
liberadas por las plaquetas y leucocitos y el shear stress respondiendo con
la síntesis y liberación de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras
que mantienen un permanente equilibrio del tono vascular por mecanismos de feedback
asegurando un normal flujo a través de los vasos.
Entre las principales sustancias vasodilatadoras
se encuentra el Oxido Nítrico (ON) al que se le reconocen además
propiedades antiagregantes y antiproliferativas [1].
La Prostaciclina, de menor poder vasodilatador, se produce fundamentalmente
en respuesta al shear stress. El Factor Hiperpolarizante derivado del Endotelio
(EDHF) a travez de cambios en la polarización de la membrana tambien
provoca dilatación. La Bradicinina tiene además de un efecto vasodilatador
directo, propiedades antiagregantes y antiproliferativas [2].
se encuentra el Oxido Nítrico (ON) al que se le reconocen además
propiedades antiagregantes y antiproliferativas [1].
La Prostaciclina, de menor poder vasodilatador, se produce fundamentalmente
en respuesta al shear stress. El Factor Hiperpolarizante derivado del Endotelio
(EDHF) a travez de cambios en la polarización de la membrana tambien
provoca dilatación. La Bradicinina tiene además de un efecto vasodilatador
directo, propiedades antiagregantes y antiproliferativas [2].
Las sustancias vasoconstrictoras
más conocidas son la Angiotensina II (A II) de acción constrictora
directa e indirecta a travez del estímulo para la liberación de
la Endotelina (ET-1), ésta última es la más potente sustancia
vasoconstrictora conocida, el Tromboxano A2 que es un metabolito del ácido
araquidónico, también constrictor, y la Prostaglandina H2 [2].
más conocidas son la Angiotensina II (A II) de acción constrictora
directa e indirecta a travez del estímulo para la liberación de
la Endotelina (ET-1), ésta última es la más potente sustancia
vasoconstrictora conocida, el Tromboxano A2 que es un metabolito del ácido
araquidónico, también constrictor, y la Prostaglandina H2 [2].
Crecimiento vascular. Tanto la
A II como la ET-1 tienen efectos estimuladores de la proliferación de
la pared de los vasos; los radicales libres de superoxido aumentan el efecto
de la AII y se oponen a los del ON [3].
A II como la ET-1 tienen efectos estimuladores de la proliferación de
la pared de los vasos; los radicales libres de superoxido aumentan el efecto
de la AII y se oponen a los del ON [3].
Inflamación. En los procesos
inflamatorios se produce la adhesión leucocitaria a las células
del endotelio favoreciendo la permeabilidad vascular para que se produzca la
migración de proteínas y células. El ión superoxido
favorece estos procesos que son inhibidos por el ON [4].
inflamatorios se produce la adhesión leucocitaria a las células
del endotelio favoreciendo la permeabilidad vascular para que se produzca la
migración de proteínas y células. El ión superoxido
favorece estos procesos que son inhibidos por el ON [4].
Trombosis /Trombolisis. En el endotelio
se producen tanto el activador tisular del plasminógeno (t-PA) así
como el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI 1)que se mantienen
en equilibrio con acciones antagónicas entre si. La Trombomodulina actuando
con la trombina tiene propiedades anticoagulantes [5].
(Tabla 1)
se producen tanto el activador tisular del plasminógeno (t-PA) así
como el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI 1)que se mantienen
en equilibrio con acciones antagónicas entre si. La Trombomodulina actuando
con la trombina tiene propiedades anticoagulantes [5].
(Tabla 1)
Disfuncion Endotelial
Este delicado equilibrio que acabamos de resumir se logra en un estado de normalidad,
pero la presencia de noxas o de factores de riesgo provocan lesión o
enfermedad del endotelio alterando sus funciones, pasando a un estado de vasoconstricción,
proliferación celular parietal, proagregante y pro inflamatorio. Los
principales factores de riesgo y enfermedades con que se la asocia a la disfunción
endotelial se resumen aparte (Tabla 2).
Este delicado equilibrio que acabamos de resumir se logra en un estado de normalidad,
pero la presencia de noxas o de factores de riesgo provocan lesión o
enfermedad del endotelio alterando sus funciones, pasando a un estado de vasoconstricción,
proliferación celular parietal, proagregante y pro inflamatorio. Los
principales factores de riesgo y enfermedades con que se la asocia a la disfunción
endotelial se resumen aparte (Tabla 2).
En la Ateroesclerosis hay disminución
de la liberación del ON y menor estado de vasodilatación, con
proliferación de las células musculares lisas, neoformación
intimal y mayor adhesividad leucocitaria y plaquetaria [6].
de la liberación del ON y menor estado de vasodilatación, con
proliferación de las células musculares lisas, neoformación
intimal y mayor adhesividad leucocitaria y plaquetaria [6].
En la Insuficiencia Cardíaca hay
disminución de los niveles de ON y un importante aumento de los de ET-1
a los que se los relacionó con la vasoconstricción que acompaña
a estos cuadros [7].
disminución de los niveles de ON y un importante aumento de los de ET-1
a los que se los relacionó con la vasoconstricción que acompaña
a estos cuadros [7].
En la Hipertensión Arterial la
acción de la AII y de la ET-1 y de otras sustancias vasoactivas provocan,
crecimiento de la pared, alteración de la estructura y disminución
de los niveles de ON alterando la relajación dependiente del endotelio
[8].
acción de la AII y de la ET-1 y de otras sustancias vasoactivas provocan,
crecimiento de la pared, alteración de la estructura y disminución
de los niveles de ON alterando la relajación dependiente del endotelio
[8].
En el Tabaquismo se encuentran alteradas
las propiedades vasodilatadores del endotelio aunque el mecanismo no es del
todo claro aún [9].
las propiedades vasodilatadores del endotelio aunque el mecanismo no es del
todo claro aún [9].
En la Resistencia a la Insulina y en la
Diabetes se asocia una mayor prevalencia de enfermedad coronaria que se correlacionaría
con daño endotelial [10].
Diabetes se asocia una mayor prevalencia de enfermedad coronaria que se correlacionaría
con daño endotelial [10].
En la Nefropatia con Proteinuria se encuentran
niveles de ET-1 mas elevados que lo normal por lo que se la trata de asociar
a enfermedad del endotelio vascular, glomerular, así también como
el tubular [11]. (Tabla
2)
niveles de ET-1 mas elevados que lo normal por lo que se la trata de asociar
a enfermedad del endotelio vascular, glomerular, así también como
el tubular [11]. (Tabla
2)
Endotelinas
El gen de la Endotelina humana se encuentra en el cromosoma 6 y codifica para
la Preproendotelina de 203 aminoácidos que bajo la acción de una
endopeptidasa la transforma en Big endotelina de 39 aminoácidos. Esta
última es una pro hormona que es secretada y liberada a la circulación;
la enzima convertidota de endotelina la transforma en Endotelina-1 de 21 aminoácidos
[12]. Se han aislado tres tipos distintos dentro
de esta familia de péptidos: Endotelina-1 (ET-1), Endotelina-2 (ET-2)
y Endotelina-3 (ET-3) que son producidas en una diversa variedad de tejidos
donde tienen acción sobre la regulación del tono vasomotor y la
proliferación celular. La ET-1 es el único miembro de esta familia
que es producido en las células del endotelio vascular sintetizándose
además en las células musculares lisas de los vasos (CML). La
ET-1 no es almacenada en forma de gránulos dentro de la célula
sino que ante un estímulo (hipoxia, isquemia, bajo shear stress) el RNA
mensajero induce la síntesis (en minutos) de ET-1. El 75 % aproximadamente
de la ET-1 se libera hacia las células musculares adyacentes al endotelio
donde se une a receptores específicos (Figura 1). Por lo tanto la ET-1
debería considerarse como una hormona paracrina mas que endocrina aunque
tambien tiene liberación al torrente sanguíneo y los niveles plasmáticos
han sido correlacionados con la severidad de algunos estados patológicos
tales como en la insuficiencia cardiaca congestiva y
podría tener algún valor
pronóstico. La vida media plasmática es de 4 a 7 minutos y se
degrada en un 80 a 90 % en el primer pasaje por los pulmones y riñones.
Es producida además por células del sistema nervioso central (neuronas,
astrocitos), células endometriales, hepatocitos, células mesangiales
del riñón y por las células de Sertoli La ET-2 es producida
predominantemente en el intestino y riñones y en menor cantidad en el
miocardio, placenta y útero.
El gen de la Endotelina humana se encuentra en el cromosoma 6 y codifica para
la Preproendotelina de 203 aminoácidos que bajo la acción de una
endopeptidasa la transforma en Big endotelina de 39 aminoácidos. Esta
última es una pro hormona que es secretada y liberada a la circulación;
la enzima convertidota de endotelina la transforma en Endotelina-1 de 21 aminoácidos
[12]. Se han aislado tres tipos distintos dentro
de esta familia de péptidos: Endotelina-1 (ET-1), Endotelina-2 (ET-2)
y Endotelina-3 (ET-3) que son producidas en una diversa variedad de tejidos
donde tienen acción sobre la regulación del tono vasomotor y la
proliferación celular. La ET-1 es el único miembro de esta familia
que es producido en las células del endotelio vascular sintetizándose
además en las células musculares lisas de los vasos (CML). La
ET-1 no es almacenada en forma de gránulos dentro de la célula
sino que ante un estímulo (hipoxia, isquemia, bajo shear stress) el RNA
mensajero induce la síntesis (en minutos) de ET-1. El 75 % aproximadamente
de la ET-1 se libera hacia las células musculares adyacentes al endotelio
donde se une a receptores específicos (Figura 1). Por lo tanto la ET-1
debería considerarse como una hormona paracrina mas que endocrina aunque
tambien tiene liberación al torrente sanguíneo y los niveles plasmáticos
han sido correlacionados con la severidad de algunos estados patológicos
tales como en la insuficiencia cardiaca congestiva y
podría tener algún valor
pronóstico. La vida media plasmática es de 4 a 7 minutos y se
degrada en un 80 a 90 % en el primer pasaje por los pulmones y riñones.
Es producida además por células del sistema nervioso central (neuronas,
astrocitos), células endometriales, hepatocitos, células mesangiales
del riñón y por las células de Sertoli La ET-2 es producida
predominantemente en el intestino y riñones y en menor cantidad en el
miocardio, placenta y útero.
La ET-3 ha sido encontrada en altas concentraciones
en el cerebro y se la ha descrito también a lo largo del tracto gastrointestinal,
pulmones y riñones [13].
en el cerebro y se la ha descrito también a lo largo del tracto gastrointestinal,
pulmones y riñones [13].
Receptores de
Endotelinas
Los tres tipos de endotelinas descriptas actúan sobre dos tipos de receptores:
A y B. Los receptores Tipo A (ET-A) tienen 10 veces más afinidad por
la ET-1 que por la ET-3 y se hallan mayormente en las CML y en los miocardiocitos.
La estimulación de estos receptores por la ET-1 activa la fosfolipasa
C que por una serie de pasos lleva a un aumento de la concentración intracelular
de calcio determinando la contracción de la CML (Figura 2). Los receptores
Tipo B (ET-B) se encuentran predominantemente en las células endoteliales
y en mucha menor medida en las CML y tienen similar afinidad tanto para la ET-1
como para la ET-3. La estimulación de los ET-B produce tanto vasoconstricción
como vasodilatación, esta última mediada por el incremento de
la producción de ON y prostaciclinas. Los dos tipos de receptores están
ubicados en distintas cantidades en un mismo tejido determinando las diferentes
acciones de las tres endotelinas además de una distinta distribución
como por ejemplo en el riñón donde los ET-A están ubicados
preferentemente en los vasos rectos y en las arterias arcuatas mientras que
los ET-B se hallan fundamentalmente en los tubos colectores sugiriendo esto
diferentes roles en la modulación de la reabsorción de agua y
sal [13].
Endotelinas
Los tres tipos de endotelinas descriptas actúan sobre dos tipos de receptores:
A y B. Los receptores Tipo A (ET-A) tienen 10 veces más afinidad por
la ET-1 que por la ET-3 y se hallan mayormente en las CML y en los miocardiocitos.
La estimulación de estos receptores por la ET-1 activa la fosfolipasa
C que por una serie de pasos lleva a un aumento de la concentración intracelular
de calcio determinando la contracción de la CML (Figura 2). Los receptores
Tipo B (ET-B) se encuentran predominantemente en las células endoteliales
y en mucha menor medida en las CML y tienen similar afinidad tanto para la ET-1
como para la ET-3. La estimulación de los ET-B produce tanto vasoconstricción
como vasodilatación, esta última mediada por el incremento de
la producción de ON y prostaciclinas. Los dos tipos de receptores están
ubicados en distintas cantidades en un mismo tejido determinando las diferentes
acciones de las tres endotelinas además de una distinta distribución
como por ejemplo en el riñón donde los ET-A están ubicados
preferentemente en los vasos rectos y en las arterias arcuatas mientras que
los ET-B se hallan fundamentalmente en los tubos colectores sugiriendo esto
diferentes roles en la modulación de la reabsorción de agua y
sal [13].
Interaccion de
las Endotelinas con otras Sustancias Vasoactivas
La producción de endotelinas es regulada por una variedad de hormonas,
sustancias vasoactivas y el shear stress bajo [14].
La A II, la vasopresina, las catecolaminas, la trombina, las lipoproteínas
de alta y baja densidad, la insulina y algunos factores de crecimiento estimulan
la producción de la ET-1. La estimulación de la ET-1 podría
mediar el efecto de varias sustancias vasoactivas y factores de crecimiento.
Así, la ET-1 podría estimular la conversión de angiotensina
I en angiotensina II y la interacción entre estas dos hormonas sería
potencialmente importante [15]. El ON, la prostaciclina,
el péptido atrial natriurético y la ET-3 entre otros inhiben la
producción de la ET-1. La ET-1 tendría un rol en el mantenimiento
del tono basal vasomotor principalmente por la estimulación de los ET-A
de las CML aunque la estimulación de los ET-B de las CML de las arterias
coronarias también induciría vasoconstricción. Señalemos
en este punto que la ET-1 es la sustancia de mayor poder constrictor aislada
hasta el momento (es 100 veces más potente vasoconstrictor que la norepinefrina).
Las concentraciones de ET-1 están incrementadas luego de un IAM y experimentalmente
su infusión reduce en un 90% el flujo coronario lo que sugería
un rol en la fisiopatología en estos eventos [16].
La ET-1 demuestra un efecto inotrópico positivo pero no se ha podido
establecer que importancia tiene in vivo. A nivel renal tiene efecto vasoconstrictor
sobre la arteriola eferente, disminuye el filtrado glomerular, tiene acción
antinatriurética y antidiurética y participa en la regulación
de la excreción de aldosterona. En el SNC aumenta la presión arterial
a travez de la estimulación del sistema simpático central y estimula
la secreción de las hormonas del crecimiento, tirotrofina, y luteinizante,
aunque se desconoce la importancia fisiológica que tienen estas acciones.
Estas interacciones de la ET-1 se resumen aparte (Figura 3).
las Endotelinas con otras Sustancias Vasoactivas
La producción de endotelinas es regulada por una variedad de hormonas,
sustancias vasoactivas y el shear stress bajo [14].
La A II, la vasopresina, las catecolaminas, la trombina, las lipoproteínas
de alta y baja densidad, la insulina y algunos factores de crecimiento estimulan
la producción de la ET-1. La estimulación de la ET-1 podría
mediar el efecto de varias sustancias vasoactivas y factores de crecimiento.
Así, la ET-1 podría estimular la conversión de angiotensina
I en angiotensina II y la interacción entre estas dos hormonas sería
potencialmente importante [15]. El ON, la prostaciclina,
el péptido atrial natriurético y la ET-3 entre otros inhiben la
producción de la ET-1. La ET-1 tendría un rol en el mantenimiento
del tono basal vasomotor principalmente por la estimulación de los ET-A
de las CML aunque la estimulación de los ET-B de las CML de las arterias
coronarias también induciría vasoconstricción. Señalemos
en este punto que la ET-1 es la sustancia de mayor poder constrictor aislada
hasta el momento (es 100 veces más potente vasoconstrictor que la norepinefrina).
Las concentraciones de ET-1 están incrementadas luego de un IAM y experimentalmente
su infusión reduce en un 90% el flujo coronario lo que sugería
un rol en la fisiopatología en estos eventos [16].
La ET-1 demuestra un efecto inotrópico positivo pero no se ha podido
establecer que importancia tiene in vivo. A nivel renal tiene efecto vasoconstrictor
sobre la arteriola eferente, disminuye el filtrado glomerular, tiene acción
antinatriurética y antidiurética y participa en la regulación
de la excreción de aldosterona. En el SNC aumenta la presión arterial
a travez de la estimulación del sistema simpático central y estimula
la secreción de las hormonas del crecimiento, tirotrofina, y luteinizante,
aunque se desconoce la importancia fisiológica que tienen estas acciones.
Estas interacciones de la ET-1 se resumen aparte (Figura 3).
Endotelina e
Insuficiencia Cardiaca
La ET-1 está aumentada el doble al cuádruple en los casos de insuficiencia
cardíaca congestiva moderada a severa sugiriendo una potencial contribución
en la sintomatología. A traves de los receptores en las CML de los bronquios
induce broncoespasmo y podría además inducir la secreción
de aldosterona, contribuyendo a la disfunción respiratoria y a la retención
de sodio y agua que acompaña a estos cuadros [17,18].
En los estadios iniciales de la insuficiencia cardiaca están estimulados
el eje renina-angiotensina, el sistema nervioso simpático y se liberan
vasopresina y ET-1 que mantienen la vasocontricción y la retención
de sodio y agua. Paralelamente se libera péptido atrial natriurérico
que mediante acción vasodilatadora intenta mantener un equilibrio del
tono vascular que posteriormente se pierde cuando la enfermedad progresa predominando
la vasocontricción y la retención de sodio y agua con niveles
muy elevados de ET-1 [19]. Las propiedades vasocontrictoras,
antinatriuréticas y mitogénicas de la ET-1 sugirió la posibilidad
de que bloqueando los receptores de ET-1 tendría un efecto beneficioso
en la insuficiencia cardíaca sumado al tratamiento clásico con
diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
(IECA), bbloqueantes y digoxina.
Varios estudios de investigación en animales de experimentación
demostraron que tanto el bloqueo no selectivo de los ET-A y ET-B como el selectivo
de los ET-A podrían tener un rol importante en el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca [20,21]. Un antagonista no selectivo
de los ET-A y ET-B, Bosentan, en modelos experimentales de insuficiencia cardiaca
demostró actuar como una droga vasodilatadora y bloqueadora del sistema
neurohumoral, mejorando la contractilidad ventricular izquierda y la funcionalidad
renal, revirtiendo la hipertensión pulmonar y disminuyendo el remodelamiento
ventricular [22,23].
Insuficiencia Cardiaca
La ET-1 está aumentada el doble al cuádruple en los casos de insuficiencia
cardíaca congestiva moderada a severa sugiriendo una potencial contribución
en la sintomatología. A traves de los receptores en las CML de los bronquios
induce broncoespasmo y podría además inducir la secreción
de aldosterona, contribuyendo a la disfunción respiratoria y a la retención
de sodio y agua que acompaña a estos cuadros [17,18].
En los estadios iniciales de la insuficiencia cardiaca están estimulados
el eje renina-angiotensina, el sistema nervioso simpático y se liberan
vasopresina y ET-1 que mantienen la vasocontricción y la retención
de sodio y agua. Paralelamente se libera péptido atrial natriurérico
que mediante acción vasodilatadora intenta mantener un equilibrio del
tono vascular que posteriormente se pierde cuando la enfermedad progresa predominando
la vasocontricción y la retención de sodio y agua con niveles
muy elevados de ET-1 [19]. Las propiedades vasocontrictoras,
antinatriuréticas y mitogénicas de la ET-1 sugirió la posibilidad
de que bloqueando los receptores de ET-1 tendría un efecto beneficioso
en la insuficiencia cardíaca sumado al tratamiento clásico con
diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
(IECA), bbloqueantes y digoxina.
Varios estudios de investigación en animales de experimentación
demostraron que tanto el bloqueo no selectivo de los ET-A y ET-B como el selectivo
de los ET-A podrían tener un rol importante en el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca [20,21]. Un antagonista no selectivo
de los ET-A y ET-B, Bosentan, en modelos experimentales de insuficiencia cardiaca
demostró actuar como una droga vasodilatadora y bloqueadora del sistema
neurohumoral, mejorando la contractilidad ventricular izquierda y la funcionalidad
renal, revirtiendo la hipertensión pulmonar y disminuyendo el remodelamiento
ventricular [22,23].
Estos resultados positivos no han podido
ser trasladados en su totalidad a los ensayos con pacientes, quizás debido
a las altas dosis usadas en modelos experimentales.
ser trasladados en su totalidad a los ensayos con pacientes, quizás debido
a las altas dosis usadas en modelos experimentales.
El estudio REACH-1 (Research on Endothelin
Antagonism in Chronic Herat Failure) fue presentado en la American Heart Association
en 1998. Fue un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado en el
cual se comparó Bosentan contra placebo en 370 pacientes con insuficiencia
cardiaca avanzada (clase IIIb y IV de la NYHA) y FE < 35% que estaban sintomáticos
a pesar de recibir terapia clásica (diuréticos, IECA, con o sin
bbloqueantes y/o digoxina). El estudio debió ser detenido por la alta
incidencia de alteraciones hepáticas (elevación de las enzimas)
En la etapa inicial del estudio se registró un empeoramiento de los síntomas
y tan solo el 50% completó el seguimiento a 6 meses; los que pudieron
prolongar la terapia hasta el final mostraron una moderada mejoría en
la evolución de la insuficiencia cardíaca [24].
Antagonism in Chronic Herat Failure) fue presentado en la American Heart Association
en 1998. Fue un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado en el
cual se comparó Bosentan contra placebo en 370 pacientes con insuficiencia
cardiaca avanzada (clase IIIb y IV de la NYHA) y FE < 35% que estaban sintomáticos
a pesar de recibir terapia clásica (diuréticos, IECA, con o sin
bbloqueantes y/o digoxina). El estudio debió ser detenido por la alta
incidencia de alteraciones hepáticas (elevación de las enzimas)
En la etapa inicial del estudio se registró un empeoramiento de los síntomas
y tan solo el 50% completó el seguimiento a 6 meses; los que pudieron
prolongar la terapia hasta el final mostraron una moderada mejoría en
la evolución de la insuficiencia cardíaca [24].
El estudio ENABLE (Endothelin Antagonist
Bosentan for Lowering Cardiac Events in Heart Failure) fue presentado en el
American College of Cardiology en 2002. Fueron randomizados 1613 pacientes con
insuficiencia cardíaca severa para recibir dosis bajas de Bosentan o
placebo en un seguimiento a 18 meses, en 151 centros en América del Norte
(ENABLE 2) y en Europa y Australia (ENABLE 1). A pesar de haber usado dosis
mas bajas que en el REARCH-1 para evitar los efectos adversos, el estudio mostró
que la terapia con Bosentan pareció conferir un riesgo temprano de empeoramiento
de la insuficiencia cardíaca aumentando la necesidad de internaciones
por edemas, aumento de peso, disminución del hematocrito y elevación
de las enzimas hepáticas. Se sugirió que la principal razón
para que la terapia con Bosentan no haya modificado la mortalidad ni la necesidad
de hospitalizaciones es la retención hidrosalina. Se postula que menores
dosis de Bosentan y terapia más agresiva con diuréticos podrian
mejorar estos resultados adversos. Hay recientes evidencias que sugieren que
los receptores B actuarían realizando el clearance de la ET-1 y por lo
tanto el bloqueo no selectivo de ET- A y ET-B anularía esta ruta de eliminación
de endotelinas [25]. Serán necesarios más
y nuevos aportes para establecer el verdadero rol que les cabe a este tipo de
antagonistas.
Bosentan for Lowering Cardiac Events in Heart Failure) fue presentado en el
American College of Cardiology en 2002. Fueron randomizados 1613 pacientes con
insuficiencia cardíaca severa para recibir dosis bajas de Bosentan o
placebo en un seguimiento a 18 meses, en 151 centros en América del Norte
(ENABLE 2) y en Europa y Australia (ENABLE 1). A pesar de haber usado dosis
mas bajas que en el REARCH-1 para evitar los efectos adversos, el estudio mostró
que la terapia con Bosentan pareció conferir un riesgo temprano de empeoramiento
de la insuficiencia cardíaca aumentando la necesidad de internaciones
por edemas, aumento de peso, disminución del hematocrito y elevación
de las enzimas hepáticas. Se sugirió que la principal razón
para que la terapia con Bosentan no haya modificado la mortalidad ni la necesidad
de hospitalizaciones es la retención hidrosalina. Se postula que menores
dosis de Bosentan y terapia más agresiva con diuréticos podrian
mejorar estos resultados adversos. Hay recientes evidencias que sugieren que
los receptores B actuarían realizando el clearance de la ET-1 y por lo
tanto el bloqueo no selectivo de ET- A y ET-B anularía esta ruta de eliminación
de endotelinas [25]. Serán necesarios más
y nuevos aportes para establecer el verdadero rol que les cabe a este tipo de
antagonistas.
Endotelina e
Hipertension Pulmonar
La ET-1 es producida en altas concentraciones en todo el parénquima pulmonar
sobre todo en las pequeñas arterias y en las arteriolas, encontrándose
también en las CML bronquiales. Los dos tipos de receptores se encuentran
en distintas proporciones siendo predominante el ET-A ,con alta afinidad por
la ET-1, en las arteriolas y el ET-B en los capilares. La ET-1estimulando los
ET-A provoca vasoconstricción posiblemente por la liberación de
tromboxano y también lo hace por la estimulación de los ET-B;
sobre estos últimos actuando a bajas concentraciones tendría un
suave efecto vasodilatador a travez de la liberación de sustancias vasodilatadoras
como la prostaciclina y el ON. Tambien en los pulmones se realiza el clearance
de la ET-1; el incremento en la producción de ET-1 y la disminución
del clearance jugarían un rol importante en la patogenia de los distintos
procesos de hipertensión pulmonar perpetuando los efectos vasoconstrictores,
proliferativo de las CML y profibrótico de la ET-1[26].
Hipertension Pulmonar
La ET-1 es producida en altas concentraciones en todo el parénquima pulmonar
sobre todo en las pequeñas arterias y en las arteriolas, encontrándose
también en las CML bronquiales. Los dos tipos de receptores se encuentran
en distintas proporciones siendo predominante el ET-A ,con alta afinidad por
la ET-1, en las arteriolas y el ET-B en los capilares. La ET-1estimulando los
ET-A provoca vasoconstricción posiblemente por la liberación de
tromboxano y también lo hace por la estimulación de los ET-B;
sobre estos últimos actuando a bajas concentraciones tendría un
suave efecto vasodilatador a travez de la liberación de sustancias vasodilatadoras
como la prostaciclina y el ON. Tambien en los pulmones se realiza el clearance
de la ET-1; el incremento en la producción de ET-1 y la disminución
del clearance jugarían un rol importante en la patogenia de los distintos
procesos de hipertensión pulmonar perpetuando los efectos vasoconstrictores,
proliferativo de las CML y profibrótico de la ET-1[26].
En la hipertensión pulmonar primaria
se encuentran concentraciones de ET-1 hasta 6 veces los valores normales y se
las correlaciona con el grado de severidad de la hipertensión. [27]
Los niveles de ET-1 se encuentran elevados en la hipertensión pulmonar
de otras etiologías como en el lupus eritematoso sistémico, la
esclerodermia y las cardiopatías congénitas [28,29].
se encuentran concentraciones de ET-1 hasta 6 veces los valores normales y se
las correlaciona con el grado de severidad de la hipertensión. [27]
Los niveles de ET-1 se encuentran elevados en la hipertensión pulmonar
de otras etiologías como en el lupus eritematoso sistémico, la
esclerodermia y las cardiopatías congénitas [28,29].
Como una lógica consecuencia de
estos conocimientos se condujo las investigaciones a partir de los años
90, para determinar el potencial que tendría el desarrollo de antagonistas
de los receptores de endotelina .Hasta hace pocos años la terapia clásica
de la hipertensión arterial pulmonar incluía bloqueantes cálcicos,
anticoagulantes, diuréticos, digoxina y oxígeno. Uno de los antagonistas
de ET-1 más estudiados en modelos animales y en ensayos humanos es el
Bosentan, antagonista no selectivo de administración oral.
estos conocimientos se condujo las investigaciones a partir de los años
90, para determinar el potencial que tendría el desarrollo de antagonistas
de los receptores de endotelina .Hasta hace pocos años la terapia clásica
de la hipertensión arterial pulmonar incluía bloqueantes cálcicos,
anticoagulantes, diuréticos, digoxina y oxígeno. Uno de los antagonistas
de ET-1 más estudiados en modelos animales y en ensayos humanos es el
Bosentan, antagonista no selectivo de administración oral.
El BREATHE-1 (Bosentan Therapy for Pulmonary
Arterial Hipertensión), estudio multicéntrico, randomizado, a
doble ciego contra placebo enroló a 213 pacientes con hipertensión
arterial pulmonar primaria severa (disnea de reposo) asociada o no a enfermedades
del colágeno para demostrar si la terapéutica con Bosentan mejoraba
la capacidad para el ejercicio (punto final primario) y si provocaba cambios
en el índice de disnea de Borg o en la clase funcional de la clasificación
de la OMS (punto final secundario). Luego de 16 semanas se demostró la
eficacia de Bosentan en mejorar significativamente la capacidad para el ejercicio,
la disnea, cambio en la clase funcional y postergó el tiempo de aparición
de signos de desmejoramiento. Entre los efectos adversos más severos
se encontraron la elevación de las transaminasas hepáticas cuando
se duplicó la dosis de 125 mg a 250 mg. La relevancia clínica
e este estudio es la demostración de los signos de mejoría que
fueron estadísticamente significativos, aunque tuvo la limitación
de que no fue diseñado para evaluar los efectos a largo plazo o demostrar
mejoramiento de la sobreviva [30].
Arterial Hipertensión), estudio multicéntrico, randomizado, a
doble ciego contra placebo enroló a 213 pacientes con hipertensión
arterial pulmonar primaria severa (disnea de reposo) asociada o no a enfermedades
del colágeno para demostrar si la terapéutica con Bosentan mejoraba
la capacidad para el ejercicio (punto final primario) y si provocaba cambios
en el índice de disnea de Borg o en la clase funcional de la clasificación
de la OMS (punto final secundario). Luego de 16 semanas se demostró la
eficacia de Bosentan en mejorar significativamente la capacidad para el ejercicio,
la disnea, cambio en la clase funcional y postergó el tiempo de aparición
de signos de desmejoramiento. Entre los efectos adversos más severos
se encontraron la elevación de las transaminasas hepáticas cuando
se duplicó la dosis de 125 mg a 250 mg. La relevancia clínica
e este estudio es la demostración de los signos de mejoría que
fueron estadísticamente significativos, aunque tuvo la limitación
de que no fue diseñado para evaluar los efectos a largo plazo o demostrar
mejoramiento de la sobreviva [30].
Mas recientemente se comenzaron a ensayar
otros antagonistas como Sitaxsentan [31] y Ambisentan
con diferentes efectos colaterales. A estos se suman estudios clínicos
con inhibidores de tromboxano como el Terbogrel, análogos de la prostaciclina
como el Trepostinil, Beraprost e Iloprost que en total abarcan más de
1.100 pacientes cursando distintas fases de investigación [32].
otros antagonistas como Sitaxsentan [31] y Ambisentan
con diferentes efectos colaterales. A estos se suman estudios clínicos
con inhibidores de tromboxano como el Terbogrel, análogos de la prostaciclina
como el Trepostinil, Beraprost e Iloprost que en total abarcan más de
1.100 pacientes cursando distintas fases de investigación [32].
Es de esperar que la disponibilidad de
estos compuestos, tal vez en un futuro no muy lejano, nos permita eventualmente
tratar más adecuadamente a estos pacientes pero a la fecha siguen faltando
estudios a largo plazo que evalúen mortalidad como punto final primario.
estos compuestos, tal vez en un futuro no muy lejano, nos permita eventualmente
tratar más adecuadamente a estos pacientes pero a la fecha siguen faltando
estudios a largo plazo que evalúen mortalidad como punto final primario.
Endotelina E
Hipertension Arterial
Como ya fue expuesto, la ET-1 tiene un poderoso efecto vasoconstrictor además
de acciones antinatriuréticas y mitogénicas ejerciendo estos efectos
biológicos a travez de la activación de receptores específicos.
Tanto por su poder vasoconstrictor como por su capacidad para inducir hipertrofia
podría participar en la patogénesis de la elevación de
la presión arterial y/o en el mantenimiento de la misma como se postula
en modelos animales experimentales y en hipertensión esencial en humanos.
Gran cantidad de trabajos experimentales han sido publicados sobre todo en animales,
y existen evidencias a favor y en contra del compromiso de la ET-1 en la hipertensión
arterial (HTA).
Hipertension Arterial
Como ya fue expuesto, la ET-1 tiene un poderoso efecto vasoconstrictor además
de acciones antinatriuréticas y mitogénicas ejerciendo estos efectos
biológicos a travez de la activación de receptores específicos.
Tanto por su poder vasoconstrictor como por su capacidad para inducir hipertrofia
podría participar en la patogénesis de la elevación de
la presión arterial y/o en el mantenimiento de la misma como se postula
en modelos animales experimentales y en hipertensión esencial en humanos.
Gran cantidad de trabajos experimentales han sido publicados sobre todo en animales,
y existen evidencias a favor y en contra del compromiso de la ET-1 en la hipertensión
arterial (HTA).
La ET-1 está presente en cantidades
apreciables en la circulación de individuos en condiciones normales y
diferentes publicaciones han comunicado encontrar niveles plasmáticos
muy pobremente aumentados o incluso normales en diferentes modelos animales
de hipertensión y en HTA en humanos. La explicación estaría
dada si entendemos a la ET-1 como una hormona de acción fundamentalmente
paracrina más que endocrina ya que la mayor parte de la secreción
se libera hacia las CML subyacentes en la pared vascular, de manera que las
concentraciones encontradas en la circulación serían el sobrellenado
del sistema y pueden no reflejar la producción vascular en la HTA [33].
apreciables en la circulación de individuos en condiciones normales y
diferentes publicaciones han comunicado encontrar niveles plasmáticos
muy pobremente aumentados o incluso normales en diferentes modelos animales
de hipertensión y en HTA en humanos. La explicación estaría
dada si entendemos a la ET-1 como una hormona de acción fundamentalmente
paracrina más que endocrina ya que la mayor parte de la secreción
se libera hacia las CML subyacentes en la pared vascular, de manera que las
concentraciones encontradas en la circulación serían el sobrellenado
del sistema y pueden no reflejar la producción vascular en la HTA [33].
Se sabe que la prevalencia de HTA en los
norteamericanos de raza negra es mayor que en los blancos y se han intentado
encontrar razones fisiopatológicas para explicar este hecho. Por ejemplo,
negros hipertensos presentan HTA sal sensible con bajos niveles de renina, por
lo que se propuso diferencias en la fisiología renal además de
otros, como factores económicos por ejemplo, y cursan además con
una resistencia periférica vascular aumentada como respuesta a una anormal
hiperactividad hemodinámica. Ambas características podrían
estar mediadas por la liberación de sustancias vasoactivas en el endotelio
tales como la ET-1 que mantendría este estado por su poder vasopresor
y de retención de sodio y agua a nivel renal. Siguiendo esta línea
se han encontrado niveles plasmáticos significativamente mas altos de
ET-1 en los hipertensos negros que en los hipertensos de raza blanca, por lo
que el sistema de las endotelinas podría ser de importancia en el desarrollo
y/o en el mantenimiento de la HTA en esta población [34].
norteamericanos de raza negra es mayor que en los blancos y se han intentado
encontrar razones fisiopatológicas para explicar este hecho. Por ejemplo,
negros hipertensos presentan HTA sal sensible con bajos niveles de renina, por
lo que se propuso diferencias en la fisiología renal además de
otros, como factores económicos por ejemplo, y cursan además con
una resistencia periférica vascular aumentada como respuesta a una anormal
hiperactividad hemodinámica. Ambas características podrían
estar mediadas por la liberación de sustancias vasoactivas en el endotelio
tales como la ET-1 que mantendría este estado por su poder vasopresor
y de retención de sodio y agua a nivel renal. Siguiendo esta línea
se han encontrado niveles plasmáticos significativamente mas altos de
ET-1 en los hipertensos negros que en los hipertensos de raza blanca, por lo
que el sistema de las endotelinas podría ser de importancia en el desarrollo
y/o en el mantenimiento de la HTA en esta población [34].
Se han publicado otras situaciones en
que se encontraron tambien niveles plasmáticos elevados de ET-1. En la
preeclampsia se han reportado niveles elevados de ET-1 por lo que se propuso
que podría estar involucrada en el desarrollo de la HTA.Estos niveles
vuelven a la normalidad luego de la extracción de la placenta [35].
Se ha encontrado expresado el gen de la ET-1 en el feocromocitoma [36],
concentraciones elevadas de ET-1 en pacientes transplantados que reciben Ciclosporina
[37], en pacientes con insuficiencia renal que se
dializan y reciben Eritropoyetina como parte del tratamiento de la anemia [38]
y en hemangioendoteliomas donde luego de la extirpación del tumor se
normalizaron los niveles de ET-1 y las cifras de presión arterial, sugiriendo
una importante participación de la ET-1 en el desarrollo de la sintomatología
[39].
que se encontraron tambien niveles plasmáticos elevados de ET-1. En la
preeclampsia se han reportado niveles elevados de ET-1 por lo que se propuso
que podría estar involucrada en el desarrollo de la HTA.Estos niveles
vuelven a la normalidad luego de la extracción de la placenta [35].
Se ha encontrado expresado el gen de la ET-1 en el feocromocitoma [36],
concentraciones elevadas de ET-1 en pacientes transplantados que reciben Ciclosporina
[37], en pacientes con insuficiencia renal que se
dializan y reciben Eritropoyetina como parte del tratamiento de la anemia [38]
y en hemangioendoteliomas donde luego de la extirpación del tumor se
normalizaron los niveles de ET-1 y las cifras de presión arterial, sugiriendo
una importante participación de la ET-1 en el desarrollo de la sintomatología
[39].
Algunos de los estudios experimentales
iniciales estaban orientados a bloquear el efecto de la ET-1 inhibiendo la acción
de la enzima de conversión de endotelina (Fosforamidon) [40],
pero la falta de especificidad hizo que se centrara el interés en la
investigación del bloqueo de los receptores de ET-1. Lo interesante de
los resultados con antagonistas de receptores en modelos experimentales con
animales es que los modelos con baja renina, que tienen alta sensibilidad a
la sal e HTA severa, son los que demostraron tener mejor respuesta a los antagonistas
de receptores (Tabla 3). Estos modelos que se comportan como endotelino-dependientes
(ratas DOCA-Salt, DAHL Salt Sensitive, infusión de A II) son los que
tuvieron correlación en distintos estudios respecto a la respuesta a
la administración de antagonistas de receptores. Pero donde se vieron
resultados controversiales fue en los modelos que se comportan como endotelino-independientes,
como en la HTA renovascular (2 riñones -1 clip de Goldblatt).
iniciales estaban orientados a bloquear el efecto de la ET-1 inhibiendo la acción
de la enzima de conversión de endotelina (Fosforamidon) [40],
pero la falta de especificidad hizo que se centrara el interés en la
investigación del bloqueo de los receptores de ET-1. Lo interesante de
los resultados con antagonistas de receptores en modelos experimentales con
animales es que los modelos con baja renina, que tienen alta sensibilidad a
la sal e HTA severa, son los que demostraron tener mejor respuesta a los antagonistas
de receptores (Tabla 3). Estos modelos que se comportan como endotelino-dependientes
(ratas DOCA-Salt, DAHL Salt Sensitive, infusión de A II) son los que
tuvieron correlación en distintos estudios respecto a la respuesta a
la administración de antagonistas de receptores. Pero donde se vieron
resultados controversiales fue en los modelos que se comportan como endotelino-independientes,
como en la HTA renovascular (2 riñones -1 clip de Goldblatt).
El bloqueo específico de los ET-A
con un antagonista selectivo (BQ-123, Sitaxsentan) administrado vía oral
en forma crónica en modelos sal sensibles, destinado a observar el efecto
sobre las alteraciones estructurales y funcionales de los vasos en pequeñas
arterias, sugirió que el bloqueo crónico de los ET-A podría
ser útil para bajar la presión arterial y para prevenir la disfunción
endotelial y el remodelamiento de las arterias de resistencia en estos modelos
de HTA. [41] Otro antagonista selectivo de los ET-A
(FR139317), comparado con un antagonista no selectivo de ET-A/B no pudo inhibir
la respuesta contráctil a la infusión de ET-1 confirmando la similar
afinidad de los ET-B por la ET-1 y la ET-3 y la respuesta presora que en algunas
condiciones se obtiene por la estimulación de estos receptores. En esta
misma investigación, el antagonista ET-A/B fue más eficaz en inhibir
la contracción en arterias de resistencia [42].
con un antagonista selectivo (BQ-123, Sitaxsentan) administrado vía oral
en forma crónica en modelos sal sensibles, destinado a observar el efecto
sobre las alteraciones estructurales y funcionales de los vasos en pequeñas
arterias, sugirió que el bloqueo crónico de los ET-A podría
ser útil para bajar la presión arterial y para prevenir la disfunción
endotelial y el remodelamiento de las arterias de resistencia en estos modelos
de HTA. [41] Otro antagonista selectivo de los ET-A
(FR139317), comparado con un antagonista no selectivo de ET-A/B no pudo inhibir
la respuesta contráctil a la infusión de ET-1 confirmando la similar
afinidad de los ET-B por la ET-1 y la ET-3 y la respuesta presora que en algunas
condiciones se obtiene por la estimulación de estos receptores. En esta
misma investigación, el antagonista ET-A/B fue más eficaz en inhibir
la contracción en arterias de resistencia [42].
La mayor cantidad de trabajos publicados
fue realizada con Bosentan, antagonista no selectivo de los receptores ET-A/B.
La administración de antagonistas de ET-1 ha disminuido la presión
arterial y reducido el daño de órgano blanco en algunos modelos
animales. La administración conjunta de A II y ET-1 produce efecto hipertensivo
sinérgico y por el contrario, la administración conjunta de IECA
y antagonistas de receptores de ET-1 tiene como resultado un efecto hipotensor
sinérgico por disminución de la resistencia periférica
y aumentando consiguientemente el gasto cardíaco [43].
fue realizada con Bosentan, antagonista no selectivo de los receptores ET-A/B.
La administración de antagonistas de ET-1 ha disminuido la presión
arterial y reducido el daño de órgano blanco en algunos modelos
animales. La administración conjunta de A II y ET-1 produce efecto hipertensivo
sinérgico y por el contrario, la administración conjunta de IECA
y antagonistas de receptores de ET-1 tiene como resultado un efecto hipotensor
sinérgico por disminución de la resistencia periférica
y aumentando consiguientemente el gasto cardíaco [43].
La interacción entre el sistema
renina angiotensina (SRA) y el sistema de las endotelinas se trató de
demostrar en muchas experiencias con modelos animales. La infusión crónica
de dosis subpresoras de A II incrementa gradualmente la presión arterial.
Este hecho, conocido como respuesta presora lenta de la A II ocurre incluso
con niveles plasmáticos bajos de A II, lo que sugiere que el incremento
de la presión arterial se debería a otros mecanismos que el efecto
vasoconstrictor directo. En la hipótesis de que la respuesta hipertensiva
sea debida al aumento del stress oxidativo (con la consiguiente generación
de isoprostanos) y de ET-1, el grupo de Ortiz investigó el resultado
de la infusión de A II en modelos animales tratados con Bosentan comparados
con otro grupo tratado con Losartan. Concluyeron que los resultados sugieren
que las bajas dosis de A II incrementan la liberación de isoprostanos
vía los receptores tipo I de la A II y causan hipertensión ET-1
dependiente, [44] y es prevenida por el bloqueo
de los ET-A/B. [45] Balakrishnan en modelos animales
demostró que Bosentan inhibe la respuesta presora y la caída del
gasto cardíaco (como respuesta a la disminución de la resistencia
periférica) a la infusión de A II. [46]
La relación entre los sistemas renina-angiotensina y endotelinas es compleja
y falta aclarar su participación en la fisiopatología de la HTA.
Ambos sistemas podrían estar en paralelo y no en serie y si esto se llegara
a demostrar podría tener implicancias terapéuticas de verdadera
importancia por la probable asociación de drogas (IECA y antagonistas
ET-1) que eventualmente redundaría en un mejor control de la HTA [47].
renina angiotensina (SRA) y el sistema de las endotelinas se trató de
demostrar en muchas experiencias con modelos animales. La infusión crónica
de dosis subpresoras de A II incrementa gradualmente la presión arterial.
Este hecho, conocido como respuesta presora lenta de la A II ocurre incluso
con niveles plasmáticos bajos de A II, lo que sugiere que el incremento
de la presión arterial se debería a otros mecanismos que el efecto
vasoconstrictor directo. En la hipótesis de que la respuesta hipertensiva
sea debida al aumento del stress oxidativo (con la consiguiente generación
de isoprostanos) y de ET-1, el grupo de Ortiz investigó el resultado
de la infusión de A II en modelos animales tratados con Bosentan comparados
con otro grupo tratado con Losartan. Concluyeron que los resultados sugieren
que las bajas dosis de A II incrementan la liberación de isoprostanos
vía los receptores tipo I de la A II y causan hipertensión ET-1
dependiente, [44] y es prevenida por el bloqueo
de los ET-A/B. [45] Balakrishnan en modelos animales
demostró que Bosentan inhibe la respuesta presora y la caída del
gasto cardíaco (como respuesta a la disminución de la resistencia
periférica) a la infusión de A II. [46]
La relación entre los sistemas renina-angiotensina y endotelinas es compleja
y falta aclarar su participación en la fisiopatología de la HTA.
Ambos sistemas podrían estar en paralelo y no en serie y si esto se llegara
a demostrar podría tener implicancias terapéuticas de verdadera
importancia por la probable asociación de drogas (IECA y antagonistas
ET-1) que eventualmente redundaría en un mejor control de la HTA [47].
Los estudios en humanos investigaron
las distintas propiedades atribuibles a las endotelinas. La interacción
entre el ON y la ET-1 y el posible rol en el mantenimiento del tono vascular
en arterias de resistencia despierta especial atención. Cardillo investigando
en sujetos sanos el efecto de la inhibición de la sintetaza del ON en
grupos tratados previamente con antagonistas selectivos y no selectivos de los
receptores de ET-1 concluyó que la ET-1 contribuye a la regulación
del tono vascular estimulando la actividad del ON y este efecto estaría
mediado a travez de los receptores ET-B que podría ser de relevancia
en condiciones asociadas con disfunción endotelial [8].
Moreau, por el contrario, en modelos animales endotelino-dependientes con inhibición
crónica de la síntesis de ON tratados con Bosentan, no encontró
modificaciones en las alteraciones estructurales (hipertrofia) de las arterias
de resistencia inducidas por la inhibición crónica de la sintetaza
ni mejoría en la relajación de la aorta y reporta una modesta
reducción de la presión arterial con los antagonistas [48].
las distintas propiedades atribuibles a las endotelinas. La interacción
entre el ON y la ET-1 y el posible rol en el mantenimiento del tono vascular
en arterias de resistencia despierta especial atención. Cardillo investigando
en sujetos sanos el efecto de la inhibición de la sintetaza del ON en
grupos tratados previamente con antagonistas selectivos y no selectivos de los
receptores de ET-1 concluyó que la ET-1 contribuye a la regulación
del tono vascular estimulando la actividad del ON y este efecto estaría
mediado a travez de los receptores ET-B que podría ser de relevancia
en condiciones asociadas con disfunción endotelial [8].
Moreau, por el contrario, en modelos animales endotelino-dependientes con inhibición
crónica de la síntesis de ON tratados con Bosentan, no encontró
modificaciones en las alteraciones estructurales (hipertrofia) de las arterias
de resistencia inducidas por la inhibición crónica de la sintetaza
ni mejoría en la relajación de la aorta y reporta una modesta
reducción de la presión arterial con los antagonistas [48].
Pocos trabajos se ensayaron con lotes
de pacientes hipertensos para demostrar reducción de la presión
arterial con antagonistas de receptores de ET-1.
de pacientes hipertensos para demostrar reducción de la presión
arterial con antagonistas de receptores de ET-1.
Krum, presentó en 1998 los resultados
de un estudio en pacientes hipertensos esenciales tratados con Bosentan. Fueron
enrolados 293 pacientes con hipertensión esencial leve a moderada, randomizados
a recibir 1 de 4 dosis de Bosentan (100, 500 o 1000 mg una vez al DIA o 1000
mg dos veces al dia), placebo o enalapril 20 mg una vez al dia durante 4 semanas.
Se obtuvo una reducción absoluta de 5.7 mm Hg en la presión arterial
diastólica con dosis diarias de 500 o 2000 mg que fue similar a la obtenida
con enalapril (5.8 mm Hg). La reducción absoluta en la presión
arterial sistólica fue de 10.3 mm Hg y tambien se mostró similar
a la obtenida en el grupo enalapril. No hubo cambios significativos en la frecuencia
cardíaca con Bosentan y no se mostraron signos de activación del
sistema nervioso simpático (medidos por los niveles plasmáticos
de norepinefrina) ni del SRA (medidos por los niveles de actividad de renina
plasmática y de A II). No se comunicaron alteraciones severas en la función
hepática y la elevación enzimática se normalizó
al suspender la medicación una vez finalizado el estudio [49].
El autor concluye que el estudio demuestra que Bosentan reduce significativamente
la presión arterial en pacientes con HTA esencial leve a moderada comparada
con placebo y que la ET-1 contribuye a la elevación de la presión
arterial en tales pacientes pero no puede inferir en cuánto contribuye
la ET-1 en la presión arterial en personas normotensas.
de un estudio en pacientes hipertensos esenciales tratados con Bosentan. Fueron
enrolados 293 pacientes con hipertensión esencial leve a moderada, randomizados
a recibir 1 de 4 dosis de Bosentan (100, 500 o 1000 mg una vez al DIA o 1000
mg dos veces al dia), placebo o enalapril 20 mg una vez al dia durante 4 semanas.
Se obtuvo una reducción absoluta de 5.7 mm Hg en la presión arterial
diastólica con dosis diarias de 500 o 2000 mg que fue similar a la obtenida
con enalapril (5.8 mm Hg). La reducción absoluta en la presión
arterial sistólica fue de 10.3 mm Hg y tambien se mostró similar
a la obtenida en el grupo enalapril. No hubo cambios significativos en la frecuencia
cardíaca con Bosentan y no se mostraron signos de activación del
sistema nervioso simpático (medidos por los niveles plasmáticos
de norepinefrina) ni del SRA (medidos por los niveles de actividad de renina
plasmática y de A II). No se comunicaron alteraciones severas en la función
hepática y la elevación enzimática se normalizó
al suspender la medicación una vez finalizado el estudio [49].
El autor concluye que el estudio demuestra que Bosentan reduce significativamente
la presión arterial en pacientes con HTA esencial leve a moderada comparada
con placebo y que la ET-1 contribuye a la elevación de la presión
arterial en tales pacientes pero no puede inferir en cuánto contribuye
la ET-1 en la presión arterial en personas normotensas.
Nakov, en 2002 publicó los resultados
de un estudio multicéntrico, doble ciego, en 392 pacientes hipertensos
(promedio de presión arterial diastólica 103.49 y sistólica
168.27), randomizado con Darusentan, un antagonista selectivo de los ET-A, a
dosis de 10 mg, 30 mg, 100 mg y placebo en 4 grupos, con un período de
seguimiento de 6 semanas. Encontró una reducción significativa
de la presión arterial diastólica (3.7 mm Hg con 10 mg, 4.9 mm
Hg con 30 mg y 8.3 mm Hg con 100 mg) y de la presión arterial sistólica
(6.0 mm Hg con 10 mg, 7.3 mm Hg con 30 mg y 11.3 mm Hg con 100 mg) en el grupo
Darusentan comparado con placebo. No hubo cambios significativos en la frecuencia
cardíaca. El efecto indeseable mayor comunicado fue la cefalea [50].
Concluye el autor que la terapéutica con el antagonista selectivo Darusentan
es beneficiosa en la HTA en humanos.
de un estudio multicéntrico, doble ciego, en 392 pacientes hipertensos
(promedio de presión arterial diastólica 103.49 y sistólica
168.27), randomizado con Darusentan, un antagonista selectivo de los ET-A, a
dosis de 10 mg, 30 mg, 100 mg y placebo en 4 grupos, con un período de
seguimiento de 6 semanas. Encontró una reducción significativa
de la presión arterial diastólica (3.7 mm Hg con 10 mg, 4.9 mm
Hg con 30 mg y 8.3 mm Hg con 100 mg) y de la presión arterial sistólica
(6.0 mm Hg con 10 mg, 7.3 mm Hg con 30 mg y 11.3 mm Hg con 100 mg) en el grupo
Darusentan comparado con placebo. No hubo cambios significativos en la frecuencia
cardíaca. El efecto indeseable mayor comunicado fue la cefalea [50].
Concluye el autor que la terapéutica con el antagonista selectivo Darusentan
es beneficiosa en la HTA en humanos.
Se deberán esperar trabajos con
diferentes antagonistas como los ya ensayados o los que están en desarrollo,
en estudios a largo plazo, tal vez con poblaciones seleccionadas ( sal sensibles,
raza negra, etc.), para evaluar con mas propiedad los resultados y las ventajas
de estas opciones terapéuticas. Los nuevos agentes deberían superar
los resultados obtenidos hasta ahora con Bosentan y quedará por dilucidar
si son más efectivos los antagonistas selectivos ET-A o los no selectivos
ET-A/B. Algunas evidencias hablarían a favor del bloqueo selectivo de
los ET-A porque dejaría librada la vía para la estimulación
de los ET-B y la liberación del ON con un consiguiente mayor poder de
vasodilatación, pero esto deberá ser demostrado en el futuro.
diferentes antagonistas como los ya ensayados o los que están en desarrollo,
en estudios a largo plazo, tal vez con poblaciones seleccionadas ( sal sensibles,
raza negra, etc.), para evaluar con mas propiedad los resultados y las ventajas
de estas opciones terapéuticas. Los nuevos agentes deberían superar
los resultados obtenidos hasta ahora con Bosentan y quedará por dilucidar
si son más efectivos los antagonistas selectivos ET-A o los no selectivos
ET-A/B. Algunas evidencias hablarían a favor del bloqueo selectivo de
los ET-A porque dejaría librada la vía para la estimulación
de los ET-B y la liberación del ON con un consiguiente mayor poder de
vasodilatación, pero esto deberá ser demostrado en el futuro.
Endotelina y
Riñón
Los efectos renales de la ET-1 involucran una
disminución del filtrado glomerular y del flujo plasmático renal
fundamentalmente a travez de la contracción de las CML vasculares y mesangiales
por estimulación de los receptores ET-A, y retiene sodio en el túbulo
colector donde a su vez se encuentran los receptores ET-B cuya estimulación
tendría efecto natriurético [51].
Riñón
Los efectos renales de la ET-1 involucran una
disminución del filtrado glomerular y del flujo plasmático renal
fundamentalmente a travez de la contracción de las CML vasculares y mesangiales
por estimulación de los receptores ET-A, y retiene sodio en el túbulo
colector donde a su vez se encuentran los receptores ET-B cuya estimulación
tendría efecto natriurético [51].
El sistema endotelina renal ha sido mostrado
como mediador de la injuria renal en modelos experimentales de enfermedad renal
progresiva.[52] La ET-1 participa en la progresión
de la fibrosis vascular renal y glomerular durante la HTA vía activación
de la síntesis del gen del colágeno I. En modelos experimentales
con ratas Bosentan logró disminuir las lesiones escleróticas renales
en hipertensión inducida por inhibición de la síntesis
de ON y demostró mejorar la sobreviva. Por lo tanto, mientras la inhibición
crónica de la síntesis de ON se acompaña de fibrosis renal
vascular, la administración de un antagonista de receptores de ET-1 es
acompañada de prevención de fibrosis e hipertrofia vascular renal
en los modelos animales endotelino-dependientes. [53]
Estos hallazgos sugerirían que el balance entre el ON y la ET-1 es un
factor clave en el control de la expresión del gen del colágeno.
Cuando es inhibido el ON endógeno se incrementa la síntesis de
ET-1 localmente en los vasos renales y ésta jugaría un importante
papel en la activación de la expresión del gen del colágeno
y el desarrollo de fibrosis vascular.
como mediador de la injuria renal en modelos experimentales de enfermedad renal
progresiva.[52] La ET-1 participa en la progresión
de la fibrosis vascular renal y glomerular durante la HTA vía activación
de la síntesis del gen del colágeno I. En modelos experimentales
con ratas Bosentan logró disminuir las lesiones escleróticas renales
en hipertensión inducida por inhibición de la síntesis
de ON y demostró mejorar la sobreviva. Por lo tanto, mientras la inhibición
crónica de la síntesis de ON se acompaña de fibrosis renal
vascular, la administración de un antagonista de receptores de ET-1 es
acompañada de prevención de fibrosis e hipertrofia vascular renal
en los modelos animales endotelino-dependientes. [53]
Estos hallazgos sugerirían que el balance entre el ON y la ET-1 es un
factor clave en el control de la expresión del gen del colágeno.
Cuando es inhibido el ON endógeno se incrementa la síntesis de
ET-1 localmente en los vasos renales y ésta jugaría un importante
papel en la activación de la expresión del gen del colágeno
y el desarrollo de fibrosis vascular.
En la hipertensión maligna en modelos
animales, el tratamiento con antagonistas de ET-1 demostró tener efecto
protectivo renal y mejoró la función renal en la insuficiencia
renal aguda y crónica [54].
animales, el tratamiento con antagonistas de ET-1 demostró tener efecto
protectivo renal y mejoró la función renal en la insuficiencia
renal aguda y crónica [54].
Herizi, en modelos animales con infusión
crónica de A II demostró que Bosentan abolió la vasoconstricción
renal y el incremento de la albuminuria asociada con A II pero curiosamente
no pudo abolir el efecto dipsógeno de la A II sugiriendo que o bien el
antagonista no cruza la barrera hematoencefálica o el sistema endotelina
no participa en el mecanismo dipsogeno de la A II [55].
crónica de A II demostró que Bosentan abolió la vasoconstricción
renal y el incremento de la albuminuria asociada con A II pero curiosamente
no pudo abolir el efecto dipsógeno de la A II sugiriendo que o bien el
antagonista no cruza la barrera hematoencefálica o el sistema endotelina
no participa en el mecanismo dipsogeno de la A II [55].
El interés que despiertan los interrogantes
que todavía existen en la fisiología y la fisiopatología
del sistema endotelina a nivel renal hace esperar la publicación de todos
los estudios que hay en marcha y que seguramente dilucidarán muchas de
las incógnitas actuales.
que todavía existen en la fisiología y la fisiopatología
del sistema endotelina a nivel renal hace esperar la publicación de todos
los estudios que hay en marcha y que seguramente dilucidarán muchas de
las incógnitas actuales.
Endotelina y
SNC
En el cerebro se encuentran tanto ET-1 como ET-3 aunque esta última en
mayor cantidad. Ambos péptidos son liberados por neuronas y astrocitos
desde estadios muy tempranos en el feto lo que sugiere que tendría importancia
en el desarrollo cerebral. Los ET-B están predominantemente en los astrositos
donde podrían ser estimulados por las endotelinas para la síntesis
de DNA e inhibir la generación de segundos mensajeros para neurotransmisores
[56]. La ET-1 y la ET-3 son los únicos péptidos
descriptos con actividad en la función de transporte Na-K en las células
endoteliales de los capilares cerebrales lo que le asignaría un importante
papel en la conducción de los impulsos neuronales. La ET-1 tiene una
acción antidipsógena y es liberada en la deprivación de
agua [57]. La ET-1 estimula la liberación
de vasopresina, hormona del crecimiento, tirotrofina, luteinizante y folículo
estimulante e inhibe la de prolactina, aunque no se sabe que importancia fisiológica
tienen estas acciones.
SNC
En el cerebro se encuentran tanto ET-1 como ET-3 aunque esta última en
mayor cantidad. Ambos péptidos son liberados por neuronas y astrocitos
desde estadios muy tempranos en el feto lo que sugiere que tendría importancia
en el desarrollo cerebral. Los ET-B están predominantemente en los astrositos
donde podrían ser estimulados por las endotelinas para la síntesis
de DNA e inhibir la generación de segundos mensajeros para neurotransmisores
[56]. La ET-1 y la ET-3 son los únicos péptidos
descriptos con actividad en la función de transporte Na-K en las células
endoteliales de los capilares cerebrales lo que le asignaría un importante
papel en la conducción de los impulsos neuronales. La ET-1 tiene una
acción antidipsógena y es liberada en la deprivación de
agua [57]. La ET-1 estimula la liberación
de vasopresina, hormona del crecimiento, tirotrofina, luteinizante y folículo
estimulante e inhibe la de prolactina, aunque no se sabe que importancia fisiológica
tienen estas acciones.
Un área de interés representa
el hecho de que se encuentren concentraciones elevadas de ET-1 en la isquemia
post infarto cerebral [58], sugiriendo que podría
contribuir a la hipoxia del endotelio de los vasos cerebrales luego de una trombosis
o infarto comprometiendo al parénquima cerebral. Tambien se describe
que la ET-1 contribuye al vasoespasmo asociado a la hemorragia subaracnoidea
[59]. Estos hallazgos cobrarían importancia
porque la extensión del daño cerebral después de una hemorragia
subaracnoidea se correlaciona fuertemente con el grado de vasoespasmo.
el hecho de que se encuentren concentraciones elevadas de ET-1 en la isquemia
post infarto cerebral [58], sugiriendo que podría
contribuir a la hipoxia del endotelio de los vasos cerebrales luego de una trombosis
o infarto comprometiendo al parénquima cerebral. Tambien se describe
que la ET-1 contribuye al vasoespasmo asociado a la hemorragia subaracnoidea
[59]. Estos hallazgos cobrarían importancia
porque la extensión del daño cerebral después de una hemorragia
subaracnoidea se correlaciona fuertemente con el grado de vasoespasmo.
Conclusiones
Desde que fuera aislada la endotelina por primera vez en 1988 [60]
mucho es lo que se ha investigado y lo que se conoce sobre este sistema y sus
relaciones con otros componentes del endotelio y hormonas sistémicas,
pero existen todavía muchos puntos controversiales que deberán
ser investigados para que ocupen su lugar definitivo.
Desde que fuera aislada la endotelina por primera vez en 1988 [60]
mucho es lo que se ha investigado y lo que se conoce sobre este sistema y sus
relaciones con otros componentes del endotelio y hormonas sistémicas,
pero existen todavía muchos puntos controversiales que deberán
ser investigados para que ocupen su lugar definitivo.
La ubicación estratégica
en el endotelio a lo largo de los vasos y su liberación en respuesta
a estímulos químicos y mecánicos le asigna un lugar de
privilegio en todos los sistemas por su poder vasoconstrictor y estimulante
del crecimiento celular que jugaría un rol en el mantenimiento del tono
vascular y la resistencia periférica en personas sanas pero este punto
permanece no claro todavía. Este rol adquiriría importancia en
poblaciones especiales de hipertensión arterial en modelos animales y
en humanos sal sensibles así tambien como en la raza negra con hipertensión
arterial en las formas moderadas y graves. Hay evidencias que indican que la
ET-1 contribuiría a la fisiopatología de la vasoconstricción
en situaciones como en la insuficiencia cardíaca y la hipertensión
pulmonar y al mantenimiento del vasoespasmo en la isquemia post hemorragia subaracnoidea.
Las altas concentraciones de ET-1 encontradas en el miocardio post infarto sugieren
un importante papel en el mantenimiento de la isquemia. La acciones a nivel
renal de la ET-1 sobre el flujo plasmático y el filtrado glomerular le
asignarían un importante papel en el desarrollo y el mantenimiento de
la injuria e hipertensión renal.
en el endotelio a lo largo de los vasos y su liberación en respuesta
a estímulos químicos y mecánicos le asigna un lugar de
privilegio en todos los sistemas por su poder vasoconstrictor y estimulante
del crecimiento celular que jugaría un rol en el mantenimiento del tono
vascular y la resistencia periférica en personas sanas pero este punto
permanece no claro todavía. Este rol adquiriría importancia en
poblaciones especiales de hipertensión arterial en modelos animales y
en humanos sal sensibles así tambien como en la raza negra con hipertensión
arterial en las formas moderadas y graves. Hay evidencias que indican que la
ET-1 contribuiría a la fisiopatología de la vasoconstricción
en situaciones como en la insuficiencia cardíaca y la hipertensión
pulmonar y al mantenimiento del vasoespasmo en la isquemia post hemorragia subaracnoidea.
Las altas concentraciones de ET-1 encontradas en el miocardio post infarto sugieren
un importante papel en el mantenimiento de la isquemia. La acciones a nivel
renal de la ET-1 sobre el flujo plasmático y el filtrado glomerular le
asignarían un importante papel en el desarrollo y el mantenimiento de
la injuria e hipertensión renal.
La terapéutica con los antagonistas
ha demostrado su beneficio en la hipertensión pulmonar. Pero en situaciones
como en la insuficiencia cardíaca y en la hipertensión arterial
se deberán esperar nuevos ensayos a largo plazo que dejen más
claridad sobre su utilidad para considerarlas dentro del arsenal terapéutico.
Tal vez les quepa un rol a los antagonistas de endotelina en el futuro acompañando
a otras drogas como los IECA o los antagonistas AT1 de la A II, quizás
más que como drogas hipotensoras como agentes que prevengan el desarrollo
de daño de órgano blanco, como la insuficiencia renal, las complicaciones
cardíacas y la enfermedad vascular.
ha demostrado su beneficio en la hipertensión pulmonar. Pero en situaciones
como en la insuficiencia cardíaca y en la hipertensión arterial
se deberán esperar nuevos ensayos a largo plazo que dejen más
claridad sobre su utilidad para considerarlas dentro del arsenal terapéutico.
Tal vez les quepa un rol a los antagonistas de endotelina en el futuro acompañando
a otras drogas como los IECA o los antagonistas AT1 de la A II, quizás
más que como drogas hipotensoras como agentes que prevengan el desarrollo
de daño de órgano blanco, como la insuficiencia renal, las complicaciones
cardíacas y la enfermedad vascular.
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DESACTIVADO A PARTIR DEL
1ero. de Diciembre de 2003
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